PHÂN LOẠI ĐIỀU TRỊ: Chống kết tập tiểu cầu

THÀNH PHẦN: mỗi viên nén bao phim chứa 

Hoạt chất: Clopidogrel bisulfate tương đương Clopidogrel............. 75 mg

Tá dược:Lactose monohydrate, microcrystallin cellulose, tinh bột tiền gelatin hóa (tinh bột-1500), Talc tinh khiết, magnesi stearat, opadry màu hồng (03B54040)

DẠNG BÀO CHẾ: viên nén bao phim

DƯỢC LỰC HỌC

Clopidogrel, một dẫn xuất của thienopyridine, chất ức chết kết tập tiểu cầu. Nó ức chế chọn lọc việc gắn adenosine diphosphate (ADP) lên thụ thể của nó ở tiều cầu và từ đó ức chế cả hệ quả của việc gắn kết này là sự hoạt hóa qua trung gian ADP của phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa do vậy mà ức chế ngưng tập  tiểu cầu. Sinh chuyển hóa của clopidogrel cần cho sự tạo ra ức chế ngưng tập tiểu cầu, nhưng chất chuyển hóa có hoạt tính tạo hoạt tạo ra hoạt tính của thuốc mà không bị phân lập. Clopidogrel còn ức chế ngưng tập tiểu cầu do sự đồng vận ở nơi khác ngoài việc chọn sự khuếch đại quá trình hoạt hóa tiểu cầu từ sự phóng thích AND. Clopidogrel không có tác dụng ức chế phosphodiesterase.  Clopidogrel tác động bằng sự biến không hồi phục thụ thể ADP của tiểu cầu. Kết quả là tiểu cầu gắn Clopidogrel sẽ tác động lên giai đoạn sau của đời sống tiểu cầu.

Sự ức chế ngưng tập tiểu cầu phụ thuộc liều có thể thấy sau 2 giờ sử dụng đơn liều clopidogrel . Liều lặp lại 75 mg clopidogrel mỗi ngày làm ức chế đáng kể sự ngưng tập tiểu cầu do ADP từ ngày đầu tiên, sự ức chế này đạt mức ổn định vào ngày 3 và ngày 7 . Sau khi đạt mức ổn định, mức ức chế trung bình với liều 75mg mỗi ngày là trong khoảng 40% và 60%. Ngưng tập tiểu cầu và thời gian chảy máu từng trở về giá trị cơ bản khoảng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Clopidogrel hấp thụ nhanh chóng bằng đường uống liều lặp lại 75mg, nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa chính trong huyết tương xấp xỉ 3 mg/l khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc.

Khi dùng Clopidogrel trong bữa ăn không ảnh hưởng có ý nghĩa đến hoạt tính sinh học của Clopidogrel. Clopidogrel và chất chuyển hóa lưu hành chính gắn kết thuận nghịch với protein huyết thanh trong thử nghiệm in vitro (98% và 94% theo thứ tự)

Clopidogrel được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Chất chuyển hóa lưu hành chính dẫn xuất acid carboxylic, và nó không có tác dụng gây kết tập tiểu cầu. Sau khi dùng Clopidogrel ở người, khoảng 50% được bài tiết qua nước tiểu và gần 46% trong phân khoảng 5 ngày sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính lưu hành là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.

CHỈ ĐỊNH

Clopidogrel được chỉ định làm giảm biến cố do xơ vữa động mạch:

-          Bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ gần đây hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.

-          Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm những bệnh nhân được chế ngự bằng thuốc và bằng cách can thiệp mạch vành qua da (có hoặc không có thanh dẫn) hoặc CABG

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Clopidogrel chống chỉ định trong các trường hợp sau

-          Mẫn cảm với thuốc hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc

-          Đang có chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa, hoặc chảy máu trong não

-          Phụ nữ cho con bú

CÁCH DÙNG VÀ LIỀU DÙNG

Nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ gần đây hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập

Liều khuyến nghị Clopidogrel  là 75 mg một lần mỗi ngày

Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính

Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính (đau thắt ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim không có sóng Q), Clopidogrel nên được khởi đầu với đơn liều 300 mg sau đó tiếp tục dùng liều 75 mg một lần mỗi ngày. Aspirin (75 mg – 325 mg một lần mỗi ngày)nên được dùng lúc khởi đầu và tiếp tục điều trị với Clopidogrel

Clopidogrel có thể dùng trong hay ngoài bữa ăn

Không cần điều chỉnh liều cho người già hay bệnh nhân bị bệnh thận

CẢNH GIÁC

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP): TTP được cảnh báo hiếm xảy ra sau khi dùng Clopidogrel, đôi khi sau một thời gian tiếp xúc ngắn (< 2 tuần). TTP là một tình trạng trầm trọng cần được điều trị nhanh chóng. Nó có đặc điểm là giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết ở mao mạch (vỡ tế bào [mảnh RBCs] được thấy ở vết bầm bên ngoài), dấu hiệu thần kinh, suy thận, sốt. Trong các tiền khảo sát trên thế giới , tuy nhiên, TTP được báo cáo với tỷ lệ khoảng 4 ca trên một triệu bệnh nhân, hoặc khoảng 11 ca trên một triệu bệnh nhân mỗi năm.

THẬN TRỌNG

Thận trọng trên bệnh nhân bị chấn thương phẫu thuật hoặc các bệnh lý khác có khả năng chảy máu ( đặc biệt là dạ dày ruột và nội nhãn). Nếu bệnh nhân chuẩn bị được phẫu thuật mà không muốn có ảnh hưởng kháng tiểu cầu, nên ngừng thuốc clopidogrel 5 ngày trước khi phẫu thuật.

Vì nguy cơ gây chảy máu và những tác dụng không mong muốn lên huyết học, xét nghiệm số lượng tế bào máu và/hoặc các thử nghiệm khác liên quan nên được thực hiện ngay, hễ khi nào có những triệu chứng lâm sàng hoài nghi trong suốt quá trình điều trị.

Ở bệnh nhân có cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua hoặc đột quỵ mà có nguy cơ cao xảy ra thiếu máu cục bộ tái phát, sự kết hợp aspirin và Clopidogrel  không cho thấy có tác dụng hơn sử dụng một mình Clopidogrel  , nhưng cho thấy tăng chảy máu nghiêm trọng.

Clopidogrel nên sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bị thương tổn có xu hướng chảy máu ( như là loét). Thuốc mà có thể xảy ra những thương tổn như trên nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân dùng Clopidogrel  .

Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel  ở những bệnh nhân bệnh gan nặng vừa là người có thể tạng bị chảy máu. Do đó clopidogrel nên sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân này.

Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel  ở những bệnh nhân bệnh thận nặng. Do đó clopidogrel nên sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân này.

Bệnh nhân dễ bị chảy máu và thời gian để ngưng chảy máu lâu hơn bình thường khi dùng clopidogrel hoặc clopidogrel kết hợp với aspirin và nên thông báo những chảy máu bất thường cho bác sĩ. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ hoặc nha sĩ biết đang dùng clopidogrel trước khi hẹn lịch phẫu thuật và trước khi dùng bất kỳ loại thuốc nào mới.

Sử dụng ở trẻ em:

An toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập

Sử dụng ở người lớn:

Nồng độ chất chuyển hóa chính trong huyết tương cao hơn đáng kể ở người già (>75t) so sánh với người tình nguyện trẻ khỏe mạnh nhưng nồng độ này không liên quan đến sự khác biệt về sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân lớn tuổi.

SỬ DỤNG Ở PHỤ NỮ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ :

Không có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ mang thai . Clopidogrel nên sử dụng cho phụ nữ có thai chỉ khi thật cần thiết. Không biết clopidogrel có bài tiết qua sữa mẹ hay không bởi vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và khả năng gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng trên trẻ nuôi bằng sữa mẹ nên cân nhắc giữa ngưng ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ đang cho con bú.

TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC:

Clopidogrel không làm sút kém khả năng lái xe và tâm thần vận động

TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC, CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC:

Omeprazol/Esomeprazol: clopidogrel phải được chuyển hóa thông qua hệ thống enzym cytochrome P450 (cụ thể , isoenzym CYP2C19). Tuy nhiên , omeprazol ức chế CYP2C19 do đó làm giảm sự chuyển hóa qua enzym này. Những nghiên cứa gần đây cho biết rằng  nếu bệnh nhân dùng đồng thời clopidogrel và omeprazol dù cách nhau 12 giờ những ảnh hưởng của clopidogrel lên sự ức chế tập tiểu cầu giảm 47% điều này có thể làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển cục máu đông đe dọa tính mạng cho bệnh nhân. Một tương tác tương tự khác được biết đến là tương tác esomeprazol   đồng phân của omeprazol . Do đó sử dựng đồng thời clopidogrel và esomeprazol cũng cần phải tránh .

Thuốc ức chế CYP2C19: Clopidogrel được chuyển hóa một phần thành chất hoạt động thông qua  CYC219 . Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế hoạt động của enzym này sẽ làm giảm nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính của clopidogrel trong huyết tương và làm giảm sự ức chế tiểu cầu.

Aspirin: không làm thay đổi khả năng ức chế ngưng tập tiểu cầu do ADP của clopidogrel . Việc kết hợp 500mg aspirin hai lần/ ngày với clopidogrel một lần/ ngày đã không làm tăng có ý nghĩa việc kéo dài thời gian chảy máu do dùng clopidogrel . Clopidogrel gia tăng hiệu quả của aspirin trên sự ngưng tập tiểu cầu  do collagen. Clopidogrel và aspirin đã được dùng chung khoảng 1 năm.

Heparin: nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng kết hợp với clopidogrel cho thấy không cần thay đổi liều dùng của heparin hoặc tác dụng đông máu của heparin. Việc dùng kết hợp với heparin không ảnh hưởng đến sự ngưng tập tiểu cầu do clopidogrel .

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): thử nghiệm dùng naproxen trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng kết hợp clopidogrel liên quan đến tăng xuất huyết dạ dày ẩn.

NSAIDs và clopidogrel nên thận trọng khi dùng chung.

Warfarin: bởi vì tăng nguy cơ chảy máu, dùng kết hợp với warfarin với clopidogrel nên thận trọng

Thuốc tan huyết khối: Tính an toàn khi dùng kết hợp với clopidogrel rt –PA và heparin đã được đánh giá ở những bệnh nhân mới bị nhồi máu cơ tim. Tỉ lệ chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng quan sát được khi dùng rt –PA và heparin kết hợp với ASA. Tính an toàn khi dùng kết hợp clopidogrel với các thuốc tan huyết khối chưa được thiết lập và nên thận trọng khi dùng kết hợp.

Kết hợp điều trị khác:

-       Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng về mặt dược lực học khi dùng kết hợp clopidogrel với atenolol, nifedipine, hoặc cả hai thuốc. Hoạt tính dược lực học của clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng kết hợp với phenobarbital, cimetidine hoặc estrogen.

-       Dược động học của digoxin hoặc theophylline không bị thay đổi khi kết hợp với clopidogrel .

-       Clopidogrel có thể tương tác với quá trình chuyển hóa của phenyltoin, tamoxifen, tolbutamide, warfarin, torsemide, fluvastatin, và nhiều thuốc kháng viêm không steroid nhưng không có dữ liệu dự đoán mức độ của những tương tác này. Nên thận trọng khi dùng chung bất kỳ những thuốc trên với clopidogrel

Khảo sát lâm sàng trên những bệnh nhân dùng đồng thời Clopidogrel với nhiều thuốc khác bao gồm lợi tiểu, ức chế beta – blocker, chất ức chế angiotensin, chất kháng calcium, thuốc hạ cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc đái tháo đường (bao gồm insulin), thuốc chống động kinh, điều trị thay thế hormon, heparins, và thuốc kháng GPIIb/IIIa không có bằng chứng tương tác có ý nghĩa.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Những tác dụng phụ nghiêm trong trên lâm sàng được quan sát thấy khi dùng Clopidogrel là xuất huyết (dạ dày, ruột và chảy máu trong não), giảm bạch cầu trung tính/giảm bạch cầu hạt, tác dụng lên dạ dày và ruột (ví dụ: đau bụng, khó tiêu, viêm dạ dày, và chứng táo bón, loét ống tiêu hóa, dạ dày hoặc tá tràng, tiêu chảy), ban đỏ, rối loạn da và xuất huyết ban.

Mặc dù nguy cơ độc tính trên tủy khá thấp khi dùng Clopidogrel , vẫn lưu ý khi bệnh nhân dùng Clopidogrel khi thấy dấu hiệu nhiễm khuẩn hay các dấu hiệu khác.

Những tác dụng phụ khác được báo cáo từ 1% đến 2,5% trên các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bao gồm:

Toàn thân: Đau ngực, tổn thương ngẫu nhiên/gây ra, triệu chứng giống cúm, đau, mệt mỏi, suy nhược, sốt, thoát vị

Rối loạn tim mạch: phù, tăng huyết áp, suy tim

Rối loạn hệ thần kinh ngoại biên và trung ương: đau đầu, chóng mặt, vọp bẻ chân, tăng nhạy cảm, đau dây thần kinh, dị cảm, hoa mắt

Rối loạn hệ thống thần kinh thực vật: ngất xỉu, đánh trống ngực.

Rối loạn dạ dày, ruột: đau bụng, khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, táo bón

Rối loạn trao đổi và biến dưỡng chất: tăng cholesterol huyết, bệnh gút, tăng ure huyết, tăng nitrogen không do protein (NPN)

Rối loạn hệ thống cơ xương: đau khớp, đau lưng, viêm khớp

Rối loạn thời gian đông máu, chảy máu, kết tập tiểu cầu: ban xuất huyết/bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết dạ dày ruột, khối tụ máu, giảm tiểu cầu.

Rối loạn thần kinh: suy nhược thần kinh, lo lắng, mất ngủ

Rối loạn hô hấp: viêm đường hô hấp dưới, khó thở, viêm mũi, viêm phế quản, ho, viêm phổi, viêm xoang

Rối loạn da và các rối loạn khác: ban đỏ, ngứa, chàm bội nhiễm, loét da

Thông báo cho thầy thuốc những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

QUÁ LIỀU

Sau khi dùng quá liều Clopidogrel có thể dẫn đến kéo dài thời gian chảy máu và những biến chứng về máu tiếp theo sau đó

Đơn liều Clopidogrel 1500 đến 2000 mg/kg làm chết chuột  và loài gặm nhắm và liều 3000 mg/kg làm chết khỉ đầu chó. Triệu chứng nhiễm độc cấp là nôn mửa, (ở khỉ đầu chó), mệt mỏi, khó thở và xuất huyết dạ dày cho tất cả các loài.

Trong một ca sử dụng cố ý quá liều Clopidogrel được báo cáo trong nghiên cứu có kiểm soát CAPRIE. Một phụ nữ 34 tuổi dùng liều 1050 mg clopidogrel ( tương đương 14 viên 75mg). Không thấy có tác dụng phụ nào. Không có điều trị đặc hiệu nào và bệnh nhân hồi phục mà không để lại di chứng.

Không có tác dụng phụ nào được báo cáo sau khi dùng đơn liều 600mg clopidogrel ( tương đương 8 viên 75mg) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Thời gian chảy máu tăng lên 1.7 lần tương đương khi dùng clopidogrel liều 75mg /ngày.

Gợi ý về điều trị đặc hiệu

Căn cứ vào sự hợp lý sinh học, truyền tiểu cầu có thể giới hạn được tác dụng của clopidogrel

HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

BẢO QUẢN: không quá 30 ^o C, tránh ẩm và ánh sáng.

TIÊU CHUẨN: USP34.

ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x10 viên và 1 tờ hướng dẫn sử dụng

Số ĐK(VISA NO): VN-17461-13.

Để thuốc xa tầm tay trẻ em

Tên và địa chỉ nhà sản xuất:

IND-SWIFT LIMITED global business unit.

Địa chỉ: village JawaharBur, Of.NH-21, Derabassl, Distt. SAS Nagar ( Mobali ), Puajab, INDIA.

Điện thoại: 91 -17752- 522288, 89, 90

Fax: 91 -1792 -285178v